Safra taşı oluşum sürecinin anlaşılması son yıllarda epey ilerlemiştir. Kalıtsal faktörler, vücut ağırlığı, safra kesesi hareketi ve bir olasılıkla beslenmenin safra taşlarına neden olduğu gösterilmiştir.
Safrada çok fazla kolesterol ve yeterince safra tuzu olmayınca kolesterol taşları oluşur. Yüksek kolesterole ek olarak iki diğer faktör de önemli bulunmuştur. Bunlardan birincisi safra kesesinin ne sıklıkla ve ne kadar kasıldığıdır; seyrek ve yetersiz safra kesesi boşalması safranın fazla yoğunlaşmasına neden olup taş oluşumuna katkıda bulunabilir. İkinci faktör ise karaciğer ve safrada bulunan ve kolesterol kristalleşmesini kolaylaştıran veya engelleyebilen bazı proteinlerin varlığıdır.
Ayrıca hamilelik sonucu yüksek estrojen seviyesi, hormon tedavisi veya doğum kontrol hapı kullanımı safrada kolesterol düzeylerinin arttırabilir, safra kesesi kasılmasının azaltabilir ve bunların sonucunda safra taşı oluşabilir.
Beslenme ile safra taşı oluşumu arasında kesin bir bağlantı gösterilememiştir. Ancak az posalı, yüksek kolesterollu diyetlerin ve çok nişastalı diyetlerin safra taşı oluşumuna katkıda bulunabileceği öne sürülmüştür.